Modeling of Interactions and Dynamics in Membrane Helices and Ion Channels


Project leader


Funding source

Swedish Research Council - Vetenskapsrådet (VR)


Project Details

Start date: 01/01/2011
End date: 31/12/2014
Funding: 3804000 SEK


Description

Massmedia idag överöser oss med rapporter om att både det mänskliga och hundratals andra genom har sekvenserats. Det klonade fåret Dolly blev världskändis, och genterapi har både blivit hyllat och misstänkt för att orsaka leukemi. Men varför är genom så viktiga? Våra gener består egentligen av långa sekvenser DNA, som i cellens ribosomer fungerar som ritningar till långa sammanhängande strängar av aminosyror. Dessa strängar (med tusentals atomer) veckas till stora bestämda tredimensionella molekyler kallade proteiner. Ditt hår består av protein, hemoglobin som binder syre i ditt blod är ett protein, och prionerna som orsakar galna-kosjuka är proteiner - allt bestämt av ritningarna i DNA. Genomforskningen innebär att vi nu har fullständiga aminosyresekvenser för enorma mängder proteiner, men att bestämma den tredimensionella struktur som avgör funktionen (t.ex. att binda syre) är betydligt svårare. I vanliga fall måste proteinet kristalliserats, och det har visat sig nästan omöjligt för många av de viktigaste proteinerna - speciellt de som sitter genom våra cellmembran. Ett fantastiskt alternativ som som uppstått genom den snabba datorutvecklingen är att istället försöka beräkna proteiners struktur och funktion med hjälp av datorer. Även när strukturen för ett protein är känd innebär det oanade möjligheter att se hur proteinet rör sig, växelverkar med omgivningen och fungerar biologiskt. Vi använder speciellt storskaliga datorsimuleringar för att bättre förstå vad som händer när delar (helixar) av membranproteiner sätts in i cellmembranet, och hur membranproteiners veckning skiljer sig från vattenlösliga, t.ex. hur de olika delarna "hittar" varandra och växelverkar i membranet. Ett viktigt resultat från våra tidigare simuleringar är att det verkar finnas ganska mycket vatten intill membranproteiner, och att det innebär att det är mycket lättare att sätta in laddade och polära aminosyror i membranproteiner än vad man tidigare trott. En av de mest speciella sådana sekvenser förekommer i jonkanaler som öppnas stängs i respons till spänningsförändringar över cellmembranet - i praktiken nervimpulser. I dessa kanaler finns en helix (S4) som innehåller hela fyra laddade argininer (en aminosyra), och som med konventionella mått inte borde förekomma i membranproteiner. Vi har tidigare förklarat varför den ändå är stabil, och i det här projektet kommer vi att försöka simulera vad som faktiskt händer när man lägger på en spänning. Laddningarna gör att det blir en stor kraft på helixen, och genom att simulera vid förhöjd temperature tror vi att vi kommer att kunna se själva övergången mellan öppen/sluten konformation hos jonkanalen. I nästa steg kommer vi att använda detta för att beräkna fria energier för övergången, och förhoppningsvis kunna visa att jonkanalerna kan två stabila tillstånd separerade av en termisk barriär; en pålagd spänning ändrar bara balansen mellan de två sluttillstånden, och genom att studera dynamiken vid höga temperaturer blir det möjligt att överbrygga barriären också. Bättre kunskap om veckning och membranproteiner innebär oanade möjligheter för effektivare läkemedelsdesign, men en lika fascinerande aspekt är att vi plötsligt börjar kunna förklara många biokemiska processer på atomnivå. Svensk forskning är ledande inom dessa områden, speciellt det nya membrancentret vid Stockholms Universitet där vi har en unik möjlighet att driva tvärdisciplinära samarbeten som täcker hela spektrat från teoretiska modeller, sekvensanalys och simuleringar till experimentell proteinrening och försök på celler. Vi samarbetar dock nära även med kollegor i andra länder för att samla de enorma datorresurser som krävs för vissa av delprojekten. Om det här intresserar dig kan DU faktiskt hjälpa till med forskningen genom att alldeles på riktigt köra en mycket liten del av våra beräkningar som en skärmsläckare när du inte använder din dator - titta in på http://folding.stanford.edu eller http://www.cbr.su.se !

Last updated on 2017-31-03 at 12:59