Mechanisms involved in Alzheimer´s disease and neurodegeneration


Project leader


Funding source

Swedish Research Council - Vetenskapsrådet (VR)


Project Details

Start date: 01/01/2013
End date: 31/12/2016
Funding: 1800000 SEK


Description

Varför dör nervceller vid Alzheimers sjukdom (AD) och varför drabbas diabetespatienter oftare av AD och demens? Vi har studerat caspaser som spelar en viktig roll i cellers självmordsprogram. Nya rön visar att lokal caspase-aktivering kan leda till synaptisk degenerering (att kopplingen mellan nervceller förstörs) snarare än nervcelldöd. Detta kan kopplas till störning av minnesfunktioner tidigt i AD. Vi har designat specifika caspase-sensorer förankrade till cellskelettet som består av fluorescerande proteiner (EYFP/ECFP) som bildar FRET-par (dvs energi kan överföras) och är sammanlänkade via en caspasekänslig sekvens. Vi har nyligen visat att våra sensorer kan detektera lokal aktivering av specifika caspaser i levande nervceller. Vi vill nu konstruera sensorer med specifik pre- eller postsynaptisk lokalisering och även sensorer med ett annat FRET-par (EGFP/mCherry) att användas i kombination med våra ursprungliga sensorer. Syftet är att klargöra vilka caspaser som i 1:a hand aktiveras, om aktiveringen sker postsynaptiskt eller presynaptiskt och inbördes ordning för aktivering av olika caspaser. Vi förväntar oss att kartläggning av caspase-kaskaden kopplad till synaptisk degenerering ska möjliggöra identifiering av nya farmakologiska targets som verkar "uppströms" om caspaserna och därmed ger mer specifik effekt. Trots intensiv forskning är det ännu inte helt klart varför AD bryter ut. De flesta är dock överens om att ansamling i hjärnan av ett proteinfragment kallat amyloid beta (eller Abeta) är av central betydelse. Ansamlingen av Abeta i hjärnan kan ha flera förklaringar. En viktig orsak kan vara ökad produktion. Abeta produceras efter att olika enzymer klyver ett protein kallat Abeta prekursorprotein (APP). APP kan också klyvas av andra enzymer som ingår i den icke-amyloidalstrande alfa-nedbrytningsvägen. Vi har tidigare visat att insulin/IGF stimulerar alfa-nedbrytningen av APP. Detta medför en minskad bildning av Abeta. Hos diabetespatienter är insulins förmåga att stimulera upptag av glukos in i cellerna försämrat. Även receptorer för insulin/IGF i hjärnan har en störd funktion. Graden av patologiska förändringar vid AD är också korrelerat till hur dåligt insulin/IGF receptorer fungerar. En tolkning är att störnngen av insulin/IGF receptorer i hjärnan leder till en ökad produktion av Abeta. Vår forskning är inriktad på att kartlägga de steg som sker mellan stimulering med insulin/IGF och effekter på alfa-nedbrytning av APP. Detta gör vi i hopp om att kunna hitta nya molekylära mål för utveckling av läkemedel som är baserade på en stimulering av alfa-nedbrytning av APP. I en annan del av vår forskning undersöker vi på vilket sätt den ökande ansamlingen av Abeta i hjärnan kan leda till nervcellernas minskade förmåga att överleva. Abeta kan dels direkt skada nervceller men ansamlingarna leder också till en kronisk inflammation i hjärnan. Vi har valt att studera det inflammatoriska svaret och dess effekter på nervceller. En anledning är att diabetespatienter har systemisk inflammation, som i djurmodeller visats påverka hjärnan. I hjärnan är det framför allt gliaceller som aktiveras av Abeta och utsöndrar inflammatoriska faktorer. En teori är att gliaceller har lättare att aktiveras av Abeta hos diabetespatienter p g a en redan pågående och kronisk inflammation. En långvarig kronisk inflammation är en stressfaktor som på olika sätt kan påskynda att nervceller dör. Nyligen har vi upptäckt att funktionen av två av de viktigaste typerna av transkriptionsfaktorer, NF-kB och C/EBP, som styr syntes av inflammatoriska faktorer, störs om celler exponeras för Abeta. Särskilt intressant är att transkriptionsfaktorn C/EBPdelta nyligen visats leda till skydd för nervceller. Vi har observerat att produktion av denna transkriptionsfaktor blockeras helt om Abeta finns närvarande både i odlade gliaceller och i en djurmodell för AD. Just C/EBPdelta är beroende av normal glukosmetabolism, som ju är störd hos diabetespatienter. Vår hypotes är att blockeringen av C/EBPdelta är en del av de förändringar i det inflammatoriska svaret som påskyndar sjukdomsförloppet vid utveckling av Alzheimers sjukdom. Våra studier är inriktade på att dels visa om vår hypotes är sann och dels visa vilka mekanismer som är inblandade i den Abeta-inducerade blockeringen av C/EBPdelta. Denna kunskap skulle kunna ligga till grund för utveckling av behandlingar i syfte att minska nervcelldöden.

Last updated on 2017-31-03 at 12:57