Host Cell Subversion and Immune Evasion by Apicomplexan Parasites


Project leader


Funding source

Swedish Research Council - Vetenskapsrådet (VR)


Project Details

Start date: 01/01/2014
End date: 31/12/2018
Funding: 9650000 SEK


Description

Parasitinfektioner står för en stor del av den globala sjukdomsbördan. Apikomplexa parasiter är ett samlingsnamn för en grupp parasiter som infekterar människor och djur. Till gruppen hör till exempel Plasmodium, som orsakar malaria; Toxoplasma, som är den vanligaste parasitinfektionen i Sverige; Cryptosporidium, en parasit som drabbar mag-tarm kanalen, och ett flertal sjukdomar (coccidios) som drabbar till exempel boskap och våra husdjur. Toxoplasma är också en viktig opportunistisk mikrob och sjukdomsalstrare hos individer med nedsatt immunsystem. I sverige bär mellan 14-25 % av befolkningen på en kronisk vilande infektion med toxoplasmaparasiten. Reaktivering av kroniska infektioner ger svåra ögoninflammationer hos för övrigt friska individer och infektioner i hjärnan hos personer med nedsatt immunförsvar. Riskgrupper utgörs av HIV positiva individer, organtransplanterade invider och människor som får cellgiftsbehandling. Infektion som sprids till fostret, så kallad kongenital toxoplasmos, kvarstår som ett betydande folkhälsoproblem i många länder. Toxoplasmos kvarstår som ett folkhälsoproblem för vuxna i utvecklingsländer som följd av AIDS epidemin. De flesta apikomplexa parasiterna har sin existens och förökning inne i värdorganismens celler. Värden kan vara människor eller djur. Vi vet mycket lite om hur dessa parasiter, som måste vara inne i värdeceller för överlevnad, lyckas sprida sig på ett effektivt sätt i värden och nå immunologiskt skyddade organ som hjärnan och även passera genom moderkakan till fostret. Med Toxoplasma gondii som modellorganism har vi utvecklat system som möjliggör studier av parasitmigration genom vävnader och cellbarriärer i organismen. Vi har kommit fram till att parasitens förmåga att vandra i vävnader utgör en väsentlig virulensfaktor (sjukdomsframkallande förmåga) vid infektion hos människa. Det är immuncellernas uppgift att döda parasiter som invaderar organismen. Vissa parasiter kan infektera immunceller och föröka sig i immuncellerna. Genom att invadera värdens celler gömmer sig mikrober för immunförsvaret och när dessa celler migrerar kan parasiten sprida sig i värdorganismen. När parasiten invaderar vissa imunceller, så kallade dendritceller, har vi noterat att parasiten tar över flertal cellfunktioner. Bland annat kan dendritceller inte längre kommunicera med andra immunceller (presentera antigen = larma immunsystemet). Cellerna blir också mycket rörligare, de börjar migrera, vilket gör att parasiten som finns innuti dendritiska cellen sprids mycket fortare och effektivare i värdorganismen. Parasiter förs över till andra celler med viktiga immunfunktioner, så kallade T och NK celler, vilket gör infektionen ännu svårare att kontrollera. Mikroben tar då över funktioner hos värdceller och anväder dessa för transport i kroppen (Trojansk häst hypotesen). Det har tidigare beskrivits att bakterier och virus kan utnyttja värdceller på detta sätt. En väsentlig skillnad från andra mikrober är att parasiterna påverkar cellerna att aktivt migrera på ett dramatiskt sätt (bli hypermigratoriska). Infekterade immunceller tas över av parasiten, tvingas migrera fritt och tappar kontrollen över viktiga försvarsfunktioner som de tidigare varit programmerade för. Vi har nyligen upptäckt att parasiten tar kommandot över så kallade dendritceller genom att få de att producera och utsöndra en signalsubstans som normalt finns i hjärnan (GABA, gamma-aminosmörsyra). På så sätt tror vi att parasiten säkerställer spridning i kroppen och även skyddar sig från attacker från immunsystemet. Nu vill vi kartlägga hur parasiten bär sig åt, dvs vilka molekyler som parasiten använder för att ta kommandot över immunceller och omvandla dessa till en ?Trojansk häst?. Vi har identifierat parasitmolekyler (äggviteämnen) som utfärdar order för övertagande av viktiga funktioner hos värdcellerna. Sammantaget, kan dessa molekyler utgöra mål för framtida behandlingar eller utgöra komponenter i framtida vaccin. Projektet kommer också att öka vår förståelse om hur denna familj av parasiter (apikomplexa) orsakar sjukdom hos människa.

Last updated on 2017-22-03 at 07:09